

Prototype, iki oyundan ilkidir ve kullanıcının, Manhattan'da BLACKLIGHT olarak bilinen viral salgını durdurmak için savaşan Alex Mercer'in kontrolünü ele geçirmesine olanak tanır. Alex'in kendisi de virüsten etkilenmiştir ve bu virüs ona zamanla gelişecek ve virüsü durdurmasına yardımcı olacak özel, mutant yetenekler kazandırmıştır.
Oyun, Manhattan merkezli bir genetik mühendisliği şirketi olan Gentek'in bodrumundaki bir morgda uyanan ve otopsi yapmak üzere olan bir çift bilim adamını gönderen Alexander J. Mercer'i (Barry Pepper tarafından seslendirildi) konu alıyor. Alex kaçar ve bilim adamlarının askeri ajanlar tarafından vurulduğuna tanık olur. Alex keşfedilir ve saldırıya uğrar. Göğsüne sıkılan kurşunlardan sağ kurtulur ve bir duvarın üzerinden atlayarak güvenliğe ulaşır. Çok geçmeden artık güçlü şekil değiştirme yeteneklerine, insanüstü güce, hıza, çevikliğe, dayanıklılığa, duyulara, dayanıklılığa, silahlara ve insanları anılarını, becerilerini ve görünümlerini kazanmak için "tüketme" yeteneğine sahip olduğunu keşfeder. Önceki hayatına dair hiçbir anısı olmayan Alex, gerçeği ortaya çıkarmak için komployla ilgili olanları bulup tüketmeye karar verir. Alex, arayışı sırasında iki grupla karşı karşıya gelir: Birleşik Devletler Deniz Piyadeleri ve biyolojik savaşla mücadeleye adanmış bir Fort Detrick özel kuvvetler birimi olan Blackwatch; ve Manhattan'ı istila eden BLACKLIGHT olarak bilinen bir virüsün yarattığı Enfekte canavarlar. Bir Blackwatch subayı olan Yüzbaşı Robert Cross'a (seslendiren Jeffrey Pierce), Alex'i bulup kontrol altına alması emri verilir. Alex, hedefleri takip etmede ona yardımcı olan kız kardeşi Dana (seslendiren Lake Bell) ile temasa geçer ve bu da Gentek karargahına sızmaya yol açar. Binada Elizabeth Greene adında genç bir kadın bulur. Greene, BLACKLIGHT'ın sunucusudur ve kaçması üzerine onu Manhattan'a salıverir. Dana, Alex'i eski kız arkadaşı Karen Parker'a yönlendirir. Alex'in virüs örneklerini geri getirmesini isterken, virüsü durdurmada ona yardım etmeyi kabul eder. Karen daha sonra Alex'i bir tuzağa düşürür ve burada Cross ile karşı karşıya kalır. Savaşları sırasında Cross, 'Penn İstasyonu'ndan bahsettiğinde Alex neredeyse Cross'u yeniyordu ve Alex'i sersemleten bir geri dönüşü tetikledi. Alex'e onu öldürmekle tehdit eden bir parazit enjekte edilir. Alex, Gentek'le bağlantılı patolog Dr. Ragland'dan yardım ister. Ragland, Alex'in paraziti ortadan kaldırmasına ve onu Greene'e karşı bir silaha dönüştürmesine yardım eder. Bununla birlikte, vücudu paraziti hemen reddettiği ve reddedilen biyokütle, Alex'in öldürdüğü Yüce Avcı adlı canavarca bir varlık oluşturduğu için bunun Greene üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Virüsün ve Elizabeth Greene'in kökenleri bir temas yoluyla ortaya çıkarıldı: 1969'da hükümet, virüsün öncülünü, önceden belirlenmiş ırkları hedef almak üzere tasarlanan Hope, Idaho'da test etti. Virüs çok daha ölümcül bir şeye dönüştü ve tüm nüfus enfekte oldu. Elizabeth Greene hayatta kalan tek kişiydi; Vücudunun biyolojisindeki bir anormallik virüsü kabul etti ve genetik kodunu PARIAH kod adlı doğmamış oğlununkiyle birlikte yeniden yazdı. Hope, Idaho'nun geri kalan nüfusu Blackwatch tarafından tasfiye edildi. Greene ve PARIAH daha ileri araştırmalar için esaret altında tutuldu. Alex kendi geçmişini keşfeder: Blackwatch, sızıntılar nedeniyle Gentek projesini kapattı ve tüm proje personelinin ortadan kaldırılmasını emretti. Alex Mercer "sigorta" olarak BLACKLIGHT örneğini aldı. Sonunda Penn İstasyonunda Blackwatch tarafından sıkıştırıldı. Alex, son bir çaresizlik ve intikam eylemiyle BLACKLIGHT'ın bulunduğu şişeyi paramparça eder ve vurulmadan önce virüsü serbest bırakır. Virüs, kurşun deliklerinden Mercer'in kan dolaşımına girdi ve vücudunu hücresel düzeyde onardı. Temas ve Alex, virüsü doğrudan savaşılabileceği yer üstüne çıkarmak için yeraltına yeni bir "BLOODTOX" biyolojik ajanı pompalar ve Greene'in devasa bir canavarla kaplı olarak ortaya çıkmasına neden olur. Greene, yenildikten sonra insan formundaki canavardan düşer ve Alex tarafından tüketilir. Anıları sayesinde Blackwatch'ın başkanı General Randall'ın Manhattan'ı nükleer silahla yok etmeye hazırlandığı anlaşılıyor. Bağlantının Cross olduğu ortaya çıktı. Alex, Kaptan'ın yardımıyla Randall'ı durdurmak için USS Ronald Reagan'a sızar. Alex Randall'ı tükettikten sonra Cross'un, Cross'u tükettikten sonra kimliğini üstlenen Yüce Avcı olduğu ortaya çıkar ve Alex'e saldırarak Blackwatch'ın NYZ'den ayrıldığında artık enfekte olmuş kişileri aramayacağını ve Alex'i tükettikten sonra nükleer patlamadan sağ çıkacak kadar güçlü olacağını iddia eder. Alex, Yüce Avcı'yı yener ve silahı bir helikopterle Atlantik Okyanusu'na taşır, burada silah patlar ve patlama sırasında onu yakalar. Kalıntıları şehre geri dönüyor ve bir kargayı yedikten sonra yeniden canlanıyor. Krediler sırasında halkın, enfeksiyonu durduranın ordu olduğunu düşündüğü ortaya çıktı; ABD'li bir Senatörün medyaya Manhattan'daki olayların bir nükleer ve biyolojik terörizm vakası olduğunu söylediği ve sorumlulara intikam sözü verdiği duyuldu. Alex, yaşanan olayları ve kendisi hakkında ortaya çıkardığı gerçekleri değerlendirerek, "insandan daha az ama aynı zamanda daha da fazlası haline geldiğini" iddia ediyor. Kredilerden sonra Manhattan'ın yavaş yavaş iyileştiği ve virüsün neredeyse tamamen ortadan kaldırıldığı görülüyor. Times Meydanı'ndaki Reuters Binasının tepesinde duran Alex, işinin neredeyse bittiğini söylüyor.