

The Binding of Isaac, ağır haydut benzeri unsurlara sahip, rastgele oluşturulmuş bir aksiyon RPG nişancı oyunudur. Isaac'ı yolculuğunda takip eden oyuncular, Isaac'in formunu değiştiren, ona süper insan yetenekleri kazandıran ve ona gizemli yaratık sürüleriyle savaşmasını, sırları keşfetmesini ve güvenliğe giden yolda savaşmasını sağlayan tuhaf hazineler bulacaklar.
The Binding of Isaac'ın konusu, İncil'deki aynı isimli hikayeden genel olarak esinlenmiştir. Bir çocuk olan Isaac ve annesi, bir tepedeki küçük bir evde yaşıyorlar; ikisi de mutlu bir şekilde kendi başlarına yaşıyorlar; Isaac resim çiziyor ve oyuncaklarıyla oynuyor ve annesi televizyonda Hıristiyan yayınlarını izliyor. İshak'ın annesi daha sonra oğlunun günahla yozlaştığını ve kurtarılması gerektiğini belirten "yukarıdan bir ses" duyar. İshak'ı kurtarmak amacıyla ondan kötü olan her şeyi kaldırmasını ister. Annesi, oyuncaklarını, çizimlerini ve hatta kıyafetlerini elinden alarak bunu zorunlu kılıyor. Ses bir kez daha İshak'ın annesiyle konuşur ve İshak'ın dünyadaki tüm kötülüklerden uzak durması gerektiğini belirtir. Annesi bir kez daha razı olur ve Isaac'i odasına kilitler. Ses bir kez daha Isaac'in annesiyle konuşuyor. İyi iş çıkardığını belirtiyor ama yine de bağlılığını sorguluyor ve oğlunu feda etmesini talep ediyor. Mutfaktan bir kasap bıçağı alıp Isaac'in odasına yürüyerek mecbur kalır. Kapısındaki büyük bir aralıktan izleyen Isaac paniğe kapılmaya başlar. Annesi yatak odasının kapısını açmadan hemen önce halısının altına gizlenmiş bir kapak buluyor ve içeri atlıyor. Isaac daha sonra çizdiği kağıdı başlık ekranı haline gelen duvarına koyar. Oyunun yükleme noktaları sırasında Isaac bir topun içinde kıvrılmış halde ağlarken gösteriliyor. Annesi tarafından reddedilmekten akranlarının aşağılamasına, kendi ölümüyle ilgili bir senaryoya kadar uzanan düşünceleri açıkça görülüyor. Oyun, her büyük boss dövüşünden sonra gelen 13 son içeriyor.