

Drake's Fortune'un devamında Nathan Drake, Marco Polo'nun kayıp gemilerinin yerini gösteren bir haritayla karşılaşır. Bu onu meşhur Cintamani Taşı'nı bulmak ve onun ardındaki gerçeği ortaya çıkarmak için bir yolculuğa çıkarıyor.
İlk oyundaki olaylardan iki yıl sonra, eski ortağı Harry Flynn (Steve Valentine) ve Flynn'in kız arkadaşı Chloe Frazer (Claudia Black), hazine avcısı Nathan Drake'e (Nolan North), Marco Polo'nun 1292'deki Çin yolculuğuyla bağlantılı bir Moğol kandilinin çalınmasına yardım etmesi için başvurur. Grup, Flynn'in müşterisini kandırmayı ve Polo'nun hazinesini kendilerine almayı planlıyor. Flynn'in haberi olmayan Chloe ve Nate daha önce birlikte çalışmışlardır ve Chloe, Flynn'e şantaj yapmayı, Nate'le ve buldukları hazineyle birlikte kaçmayı planlar. Nate ve Flynn, İstanbul'da bir müzeye girerler ve içinde Polo'nun filosunun Borneo'da kazaya uğradığını ve efsanevi Shambhala şehrinden Cintamani Taşı'nı taşıdığını ortaya koyan bir harita ve yanıcı reçine içeren lambayı bulurlar. Flynn, Nate'e ihanet ederek onu tutuklanmaya bırakır. Üç ay sonra Chloe, uzun süredir arkadaşı olan Victor Sullivan (Richard McGonagle) ile Nate'in serbest bırakılmasına yardım eder. Flynn'in, taşı arayan Sırp savaş suçlusu Zoran Lazarević (Graham McTavish) için çalıştığını ortaya koyuyor. Borneo'da Nate ve Sully, Chloe'nin köstebek olduğu Lazarević'in kampına sızar. Nate, taşın Shambhala'dan hiç ayrılmadığını keşfeder ve Polo'nun mürettebatının cesetlerini içeren bir tapınağın yanı sıra, taşıyıcısının Nepal'deki bir tapınak aracılığıyla Shambhala'ya geçiş kazanacağını detaylandıran bir phurba ve haritayı bulur. Nate ve Sully, Flynn ve adamları tarafından köşeye sıkıştırıldıktan sonra kaçarlar.